Сердечно-сосудистые заболевания остаются одной из ведущих причин смерти в мире, а высокий уровень холестерина относится к важным факторам риска. Несмотря на высокую эффективность современных препаратов, часть пациентов не достигает целевых показателей холестерина или не может принимать некоторые лекарства из-за побочных эффектов.
Учёные из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили ранее неизвестный молекулярный механизм, через который диета с высоким содержанием холестерина постепенно лишает организм способности очищать кровь от липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые часто называют «плохим» холестерином. Более того, исследователи нашли экспериментальный препарат, способный этот механизм заблокировать.
Результаты опубликованы в журнале Nature. Чтобы понять значение открытия, важно разобраться в роли печени. Именно этот орган отвечает за выведение холестерина ЛПНП из крови — через специальные рецепторы на поверхности клеток. Чем больше таких рецепторов активно работает, тем эффективнее идёт очистка. Статины и ингибиторы PCSK9 действуют через сохранение или увеличение числа этих рецепторов.
Новое исследование, проведённое на мышах и клетках человека, раскрыло иную цепочку событий. При высоком содержании холестерина в пище активируется белок Ral. Чем сильнее его активация, тем меньше рецепторов ЛПНП остаются доступными на поверхности клеток печени. Ключевым звеном этого процесса оказался фермент катепсин А — CTSA. Когда учёные заблокировали CTSA малым молекулярным ингибитором (веществом, которое подавляет другое), рецепторы ЛПНП стабилизировались, а уровень циркулирующего холестерина у мышей снизился.
Ведущий автор работы, заслуженный профессор медицины и фармакологии, директор Центра исследований диабета Калифорнийского университета в Сан-Диего и Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UC San Diego/UCLA) Алан Салтиел подчеркнул принципиальную новизну находки: этот механизм полностью независим от мишеней, на которые воздействуют статины и ингибиторы PCSK9. По его словам, открытие может дать новую точку приложения для лечения, которую ранее не рассматривали в рамках этого механизма.
Особую практическую ценность открытию придаёт статус препарата. Ингибитор CTSA уже прошёл первую фазу клинических испытаний на людях — правда, с другой целью: его разрабатывали для лечения сердечной недостаточности. В первой фазе получили предварительные данные о безопасности и переносимости, однако разработка остановилась по стратегическим причинам. Теперь учёные планируют испытания фазы II — уже в качестве средства против высокого холестерина.
Салтиел отметил, что препарат фактически «лежит на полке» и потенциально может добраться до пациентов быстрее, чем это происходит с лекарствами, начинающими путь с нуля.
Исследование финансировалось Национальными институтами здоровья США и Американской диабетической ассоциацией.
